Возрастной андрогенодефицит или «мужской климакс

В настоящее время изучение различных вопросов, связанных со старением, занимает одно из ведущих мест в современной медицине. В первую очередь, это связано со значительными демографическими изменениями, произошедшими в обществе за последнее столетие — увеличением продолжительности жизни людей, а также нарастанием численности людей пожилого возраста. Отмечено, что по сравнению с 1900 годом, число мужчин в мире в возрасте старше 65 лет увеличилось в 7, а в возрасте старше 85 лет — в 31 раз. Справедливости ради, надо отметить, что средняя продолжительность жизни мужчин в России далека от лидерских мировых позиций. При том, она продолжала неуклонно сокращаться в последние 20 лет. В связи с этим, становится понятным исключительная актуальность вопросов, связанных со здоровьем, а также с качеством жизни мужчин старшего и пожилого возраста.

Изменения в мужской репродуктивной системе при возрастном андрогенодефиците.

Традиционно старение человека ассоциируется со снижением репродуктивной функции организма. У женщин наступление менопаузы характеризует конец репродуктивного периода, и снижение уровня половых гормонов, что приводит к появлению различных постменопаузальных расстройств: вегетососудистых и психических реакций, урогенитальных расстройств, а также увеличению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, снижению плотности костной ткани. В последнее время достигнуты большие успехи в лечении и профилактике постменопаузальных расстройств, что позволяет значительно снизить частоту развития заболеваний сердечно-сосудистой системы и остеопороза, а также улучшить качество жизни женщин соответствующего возраста.

В отличие от женщин, у мужчин не наблюдается резкого окончания репродуктивной функции. Тем не менее, в настоящее время общепризнанно, что у мужчин происходит постепенное снижение уровня половых гормонов (в первую очередь, тестостерона), начало которого приходится на возраст 35-45 лет. По аналогии с прекращением менструаций у женщин — менопаузой — для обозначения снижения уровня половых гормонов у мужчин был введен термин «андропауза». Некоторыми исследователями данный термин отвергается из-за несоответствия явлений, происходящих с возрастом в женском и мужском организме, но сути явлений это, как очевидно, не меняет.

Предпосылки андропаузы

• Отмечено, что после 35-40 лет уровень тестостерона снижается примерно на 1-2% в год. У мужчин в возрасте 70 лет уровень тестостерона составляет в среднем около 20-30% от нормального уровня гормона для мужчины 20 −25-летнего возраста.
• Уровень тестостерона неодинаков у разных людей одного и того же возраста и зависит от многих факторов образа жизни, наличия сопутствующих заболеваний, вредных привычек, генетических и конституциональных особенностей.
• Наличии хронических сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца) уровень тестостерона на 10-15% ниже, чем у здоровых людей того же возраста, при этом скорость снижения уровня тестостерона у них так же отличается от таковой в здоровой популяции.
• Основное количество (более 98%) тестостерона циркулирует в плазме в связанном состоянии: до 58-60% — в связи с альбумином, около 40% — в связи с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ синонимы: тестостерон-эстрадиол-связывающий глобулин, сексуально-трансмиссивный глобулин), и только около 1-2% тестостерона находится в несвязанной, свободной форме. Считается, что биологически активной, или «биодоступной» фракцией тестостерона является свободно циркулирующая фракция, и часть гормона, находящаяся в слабой связи с альбумином, в то время как часть тестостерона, связанная с ГСПГ, не проявляет своей биологической активности. Доказано, что с возрастом происходит повышение уровня ГСПГ и соответственно количество связанного с ним тестостерона. Таким образом, уровень биологически активного тестостерона снижается в большей степени, чем уровень общего тестостерона. Установлено, что у 50% мужчин в возрасте 45-70 лет уровень биодоступного тестостерона в 1,5 — 2 раза ниже нормального уровня гормона для мужчин в возрасте 20-30 лет.
• У здорового человека секреция тестостерона имеет выраженный циркадный ритм с максимальными уровнями гормона в ранние утренние часы 5.00-8.00, и минимальные — в 15:00-17:00. С возрастом у многих мужчин суточный ритм секреции тестостерона стерт или отсутствует.
• У многих мужчин с возрастом повышается уровень эстрогенов, что приводит к изменению соотношения андрогены/эстрогены в организме и появлению специфичных для этого симптомов (например, гинекомастии). Относительная гиперэстрогения в пожилом возрасте связана с повышенной ароматизацией андрогенов во внегонадной ткани. В свою очередь, подавление секреции гонадотропинов экстрагландулярно образованными эстрогенами по механизму отрицательной обратной связи приводит к дополнительному уменьшению синтеза тестостерона в яичках.

Клинические проявления возрастного снижения уровня андрогенов

Интенсивность описанных выше изменений при старении подвержена значительным индивидуальным колебаниям. Тем не менее, у большинства мужчин в возрасте 45-60 лет наблюдаются симптомы, характерные для андропаузы.

К ним относятся:

А. Мочеполовые расстройства:

• снижение либидо
• эректильная дисфункция
• расстройства оргазма
• снижение фертильности спермы

Б. Вегетососудистые расстройства:

• внезапная гиперемия лица, шеи, верхней части туловища
• чувство жара («приливы»)
• колебания уровня артериального давления
• кардиалгии (боли в области сердца)
• головокружение
• периодически возникающее чувство нехватки воздуха

В. Психоэмоциональные расстройства:

• повышенная раздражительность
• быстрая утомляемость
• ослабления памяти и внимания
• бессонница
• склонность к депрессивным состояниям
• снижение общего самочувствия и работоспособности

Г. Соматические расстройства:

• уменьшение количества мышечной массы и силы
• снижение плотности костной ткани
• появление или нарастание выраженности ожирения
• уменьшение количества андрогензависимых волос
• истончение и атрофия кожи, снижение тургора, появление пигментации

Диагностика возрастного андрогенодефицита или андропаузы

• В диагностике андропаузы мы ориентировались в первую очередь на наличие или отсутствие перечисленных выше симптомов. Для упрощения проведения скрининга ними проводилось анкетирование по разработанному опроснику для оценки жалоб и субъективного состояния, а так
• Важным этапом диагностики андропаузы является определение уровня тестостерона в плазме крови. Рекомендует определение уровня общего тестостерона в 8:00-9:00, т. е. во время максимальной концентрации гормона в течение суток. В зависимости от методики определения уровня тестостерона нормальные значения его уровня в крови могут быть различными. Тем не менее, в большинстве случаев уровень тестостерона менее 12 нмоль/л до 45 лет и менее 9 нмоль/л старше 45 лет должен расценивается как явный признак возрастного андрогенодефицита и является показанием к проведению всех дальнейших диагностических этапов. По мнению зарубежных авторов, уровень тестостерона от 7 до 12 нмоль/л считается пограничным между нормальным и патологическим. Тактика диагностического процесса в данном случае определяется наличием или отсутствием клинических проявлений андропаузы.
• При обнаружении уровня тестостерона, характерного для мужского гипогонадизма, необходимо определение уровней гонадотропинов и пролактина. В связи с тем, что секреция гонадотропинов осуществляется в импульсном режиме, достоверным считается только двукратное определение уровней ЛГ и ФСГ с интервалом в 15-20 минут. Иногда при обследовании пожилых лиц обнаруживается сниженный уровень гонадотропинов в крови, что также указывает на нарушение механизма отрицательной обратной связи в системе гипоталамус-гипофиз-яички с возрастом или полной утратой этого механизма. Дифференциальная диагностика возрастного снижения уровня тестостерона у мужчин проводиться с наиболее частыми заболеваниями, приводящими к развитию гипогонадизма, как правило еще в пубертатном и в постпубертатном периоде. Как эндокринная, так и экзокринная функции яичек могут быть поражены при различных системных заболеваниях (см. табл. 1), а также приеме лекарственных препаратов (см. табл. 2).

Таблица 1. Наиболее частые соматические заболевания, сопровождающиеся дефицитом тестостерона, репродуктивными и сексуальными

Сокращения: Т — тестостерон, Е2 — эстрадиол, ЛГ — лютеинизирующий гормон, ФСГ — фолликулостимулирующий гормон, ПРЛ — пролактин, ГСПГ — глобулин, связывающий половые гормоны, ЭД — эректильная дисфункция.

Таблица 2. Некоторые лекарственные препараты, вызывающие андрогенодефицитные состояния, расстройства репродуктивной и сексуальной функции у мужчин

* - в дозах, значительно превышающих физиологические, либо при длительном применении

• При диагностики возрастного андрогенодефицитного состояния у мужчин, помимо детального гормонального обследования, обязательным является исследование биохимических показателей крови с определением уровня глюкозы крови, общего белка, билирубина, АЛТ, АСТ, тимоловой пробы, мочевины, креатинина, холестерина и липидного комплекса, а также исследование показателей свертывающей системы (ПТИ, фибриногена), PSAобщ. (PSA свободного по показаниям), ОАК, ОАМ и др. по показаниям

Перед назначением лечение проводится углубленное обследование пациентов, согласно разработанному этапному алгоритму, включающему: андрологический осмотр, УЗИ предстательной железы и УЗИ органов мошонки, лабораторное, соматическое обследование мужчин, совместно с терапевтами, кардиологами, эндокринологами, а так же инструментальные и специализированные методы по показаниям, с целью подбора оптимального лечения и современных препаратов заместительной терапии у мужчин.

Цели лечения. Эффективность проводимой терапии.

Эффективность андрогензаместительной терапии должна оцениваться в первую очередь по динамике клинических проявлений андропаузы. В большинстве случаев эффективность терапии в клинической практике оценивается по субъективным критериям. Показателями эффективности терапии тестостероном и одновременно целями проводимого лечения являются:

• повышение либидо, общей сексуальной удовлетворенности;
• уменьшение выраженности или исчезновение вегетососудистых и психических расстройств;
• при длительном лечении (более 1 года) — повышение плотности костной массы, уменьшение выраженности висцерального ожирения, нарастание мышечной массы;
• лабораторные параметры: повышение уровня гемоглобина или количества эритроцитов, снижение уровня ЛПОНП и ЛПНП при неизмененном уровне ЛПВП.

Несмотря на частый положительный эффект андрогензаместительной терапии, улучшение эректильной функции не должно рассматриваться как цель лечения ввиду ее большей зависимости от состояния периферической нервной системы и сосудов половых органов. Гинекомастия, развившаяся вследствие изменения соотношения уровня андрогенов к уровню эстрогенов, редко устраняется при помощи консервативных методов лечения.

Длительного времени возможность проведения андроген-заместительной терапии у мужчин старшего и пожилого возраста не обсуждалась среди врачей вследствие широко распространенного мнения о «физиологичности» изменений, происходящих с возрастом в мужском организме. В настоящее время основными используемыми препаратами для проведения андрогензаместительной терапии у мужчин являются препараты на основе немодифицированной молекулы тестостерона.

На сегодняшний день наиболее используемые и доступные на отечественном рынке препараты:

• для перорального применения — Андриол (Organon, Нидерланды)
• инъекционного применения — Небидо (Bayer, Германия)
• трансдермального применения — Андрогель (Laboratoires Besins International, Франция)

Принципы лечения и диспансерного наблюдения

• тактика лечения и схема андрогензаместительной терапии подбираются индивидуально для каждого пациента и зависят от клинических проявлений андропаузы, уровня общего или биоактивного тестостерона, а также поставленных целей терапии и возможных побочных эффектов.
• Сниженный уровень тестостерона является прямым показанием к назначению андрогензаместительной терапии, вне зависимости от выраженности клинических симптомов андропаузы
• при наличии симптомов андропаузы и нормальном уровне тестостерона целесообразно назначение пробного 3-месячного курса андрогензаместительной терапии препаратами короткого действия, с последующей оценкой эффективности лечения и решением дальнейшей тактики
• Для достижения положительных эффектов влияния тестостерона при соматических проявлениях андропаузы необходимо длительное (более 1 года) проведение лечения.

Противопоказания и побочные эффекты андрогензаместительной терапии

• Одним из наиболее актуальных вопросов андрогензаместительной терапии является вопрос о влиянии экзогенно введенных андрогенов на предстательную железу.
• Многочисленные молекулярные исследования показали, что основным патогенетическим фактором развития ДГПЖ является внутриклеточное повышение активности 5a — редуктазы, приводящее к повышению уровня 5a — ДГТ в клетках предстательной железы, а не повышенный плазменный уровень тестостерона. При применении заместительных доз тестостерона не было отмечено ухудшения показателей урофлуометрии, а также показателей опросников для оценки симптомов ДГЖП Американской Урологической Ассоциации. Таким образом, считается, что ДГПЖ не является противопоказанием к назначению андрогензаместительной терапии
• Доказанный рак предстательной железы является абсолютным противопоказанием к назначению андрогензаместительной терапии, а выявление рака при лечении — показанием к прерыванию лечения.
• В связи с тем, что все пациенты, получающие андрогензамести- тельную терапию, проходят обязательное скрининговое исследование на наличие рака предстательной железы минимум 2 раза в год, у них имеется большая вероятность выявления рака на ранних и, таким образом, курабельных стадиях.
• Терапия тестостероном часто приводит к повышению гематокрита выше физиологических значений из-за постоянной стимуляции эритропоэза. Рекомендуется снижение дозы препарата при достижении показателей гематокрита выше 51% и отмену препарата при показателях более 54%.

Диспансерное наблюдение

Обязательным требованием при назначении заместительной терапии тестостероном мужчинам является четко организованное диспансерное наблюдение.

Оно преследует определенные цели:

• оценить достаточность дозы и правильный подбор препарата, запланировать дальнейший прием препарата (способ введения, кратность, и т. д.)
• оценить наличие и степень выраженность побочных и нежелательных эффектов.

На первом году приема заместительной терапии необходимо обследование 2-3 раза в год, далее 2 раза в год. Прием препаратов заместительной терапии может назначаться на длительный срок при отсутствии побочных действий и сохраненной чувствительности к препаратам, и, как следствие, выраженной положительной динамики в лечении.

План обследования при диспансерном наблюдении и оценке эффективности и побочных эффектов андрогензаместительной терапии.

Расспрос — субъективная оценка пациентом:

• психоэмоционального статуса: общего самочувствия, настроения, степени раздражительности, работоспособности, качества сна
• половой функции (может быть оценена с помощью специальных опросников): либидо, эректильной функции, общей сексуальной удовлетворенности
• вегетативной симптоматики: потливости, приливов жара, сердцебиения, головокружения, одышки
• соматического статуса: мышечной массы и силы, количества жировой клетчатки
• побочных эффектов терапии: частоты, длительности, затруднения при мочеиспускании, никтурии; апноэ во сне (храп, задержка дыхания); повышения артериального давления, объема диуреза

Физикальное обследование:

• оценка количества мышечной массы, жировой ткани (расчет индекса массы тела, отношения объема талии к объему бедер), степени гинекомастии
• измерение частоты сердечных сокращений, артериального давления
• пальцевое исследование предстательной железы; наличие периферических отеков

Лабораторное и инструментальное обследование:

• общий анализ крови (количество эритроцитов, уровень гемоглобина, гематокрита)
• липидный спектр крови (уровень общего холестерина, триглицеридов, ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП)
• уровень простатического специфического антигена (ПСА)
• ТРУЗИ предстательной железы
• По показаниям: урофлуометрия, прицельная биопсия (при подозрении на рак простаты)